Циклоспорин Гексал

Капсулы мягкие желатиновые,
красно-коричневого цвета, с нанесенным логотипом и цифрой
«50»; содержимое капсул — прозрачная жидкость.

1 капс.
циклоспорин
50 мг

Вспомогательные вещества: желатин, глицерол,
сорбитол, токоферол, ПЭГ 400, железа оксид красный,
этанол.

5 шт. — блистеры (10) — пачки картонные.
5 шт. — блистеры (20) — пачки картонные.

Капсулы мягкие желатиновые,
красно-коричневого цвета, с нанесенным логотипом и цифрой
«100»; содержимое капсул — прозрачная жидкость.

1 капс.
циклоспорин
100 мг

Вспомогательные вещества: желатин, глицерол,
сорбитол, токоферол, ПЭГ 400, железа оксид красный,
этанол.

5 шт. — блистеры (10) — пачки картонные.
5 шт. — блистеры (20) — пачки картонные.

Раствор для приема внутрь прозрачный,
бесцветный или желтоватого цвета, вязкий.

1 мл
циклоспорин
100 мг

Вспомогательные вещества: токоферол, ПЭГ 400,
этанол.

50 мл — флаконы темного стекла (1) в комплекте с
градуированным шприцем на 4 мл — упаковки контурные
пластиковые (1) — пачки картонные.

  

Клинико-фармакологическая группа

Иммунодепрессивный
препарат  

Регистрационные №№

• капс. 25 мг: 50 или 100 шт. — П
  №014330/01-2002, 13.11.02
• капс. 50 мг: 50 или 100 шт. — П
  №014330/01-2002, 13.11.02
• капс. 100 мг: 50 или 100 шт. — П
  №014330/01-2002, 13.11.02
• р-р д/приема внутрь 100 мг/1 мл: фл. 50
  мл в компл. с градуированным шприцем — П №014330/02-2002,
  13.11.02

Фармакологическое действие

Иммунодепрессант. Представляет собой циклический
полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Оказывает
избирательное действие на T-лимфоциты. Подавляет развитие
реакций клеточного и гуморального иммунитета, зависящих от
T-лимфоцитов, включая иммунитет в отношении
аллотрансплантата. Предупреждает активирование лимфоцитов,
ингибируя выделение лимфокинов. Не подавляет гемопоэз и не
влияет на функционирование фагоцитарных клеток.

Фармакокинетика

Капсулы и раствор для приема внутрь биоэквивалентны.

Всасывание. После приема внутрь препарата в форме раствора
Cmax циклоспорина в плазме крови достигается в
интервале 1.3±0.53 ч, в форме капсул — 1.35±0.42 ч.

При приеме препарата внутрь отмечаются стабильное
всасывание и практически полное отсутствие влияния приема
пищи, что обеспечивает низкую вариабельность
фармакокинетики и выраженную взаимосвязь между эффектом
препарата и принятой дозой.

Распределение. Циклоспорин распределяется в основном вне кровеносного
русла с величиной Vd 3-5 л/кг. В плазме
определяется от 33% до 47%, в гранулоцитах — от 5% до 12%,
в лимфоцитах — от 4% до 9% и в эритроцитах — от 41% до 58%
введенного препарата. Связывание с белками плазмы
составляет около 90%.

Метаболизм. В процессе биотрансформации образуется до 15
метаболитов. Основными путями метаболизма являются моно- и
дигидроксилирование в различных частях молекулы. По
активности ни один из метаболитов не превосходит исходное
вещество более чем на 10%.

Выведение. Выводится из организма в основном с желчью, только около
6% от введенной дозы выводится с мочой в виде метаболитов и
около 0.1% — в виде неизмененного вещества. T1/2
у здоровых добровольцев составляет около 6.3 ч.

Фармакокинетика в особых клинических
случаях

Величина клиренса циклоспорина у детей примерно в 2 раза
выше, чем у взрослых.

T1/2 характеризуется значительными
колебаниями и составляет у пациентов с тяжелыми
заболеваниями печени около 20.4 ч, при трансплантации почек
— около 11 ч (от 2 до 25 ч).

  

Показания

Трансплантация

• подавление иммунитета и профилактика отторжения после
  трансплантации почек, печени, сердца, комбинированного
  сердечно-легочного трансплантата, легких или поджелудочной
  железы;
• профилактика отторжения трансплантата после пересадки
  костного мозга;
• профилактика и лечение реакций «трансплантат против
  хозяина».

Другие заболевания

• эндогенный увеит (после исключения инфекционной
  этиологии): активный, угрожающий зрению увеит; увеит при болезни Бехчета с рецидивирующими
  приступами воспаления, затрагивающего сетчатку;
• тяжелый псориаз (как правило, в случаях резистентности
  к предшествующей терапии);
• нефротический синдром,  резистентный
  к ГКС (нарушение функции почек с выраженной потерей белка),
  обусловленный патологией клубочков (такие заболевания, как
  нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный
  гломерулонефрит);
• тяжелые формы ревматоидного артрита с высокой активностью процесса (в тех случаях, когда классические медленно действующие
  противоревматические препараты неэффективны или их
  применение невозможно);
• тяжелые формы атопического дерматита, когда показана
  системная терапия.

  

Режим дозирования

Суточную дозу Циклоспорина ГЕКСАЛ всегда следует делить
на 2 приема.

• Трансплантация

Взрослым, как правило, циклоспорин назначают
вместе с другими иммунодепрессивными средствами. Начальная
доза составляет 10-14 мг/кг/сут в 2 приема с интервалом 12
ч в течение 1-2 недель после операции. Затем проводят
контроль концентрации циклоспорина в плазме крови и
постепенно снижают дозу до 2-6 мг/кг/сут, также в 2 приема.
Терапевтический диапазон концентраций препарата в плазме
крови при последующем применении составляет от 100 до 400
нг/мл.

Доказано, что при трансплантации почек применение
препарата в дозах, соответствующих нижней границе
рекомендуемого диапазона (т.е. менее 3-4 мг/кг), и при
концентрации циклоспорина в плазме крови около 100 нг/мл
появляется риск развития реакций отторжения.

Некоторым пациентам через месяц после трансплантации,
при одновременном приеме ГКС рекомендуется доза менее 5
мг/кг.

При трансплантации костного мозга обычно
рекомендуется кратковременное применение циклоспорина в
комбинации с метотрексатом. Дозу циклоспорина подбирают
индивидуально (за 1-2 дня перед операцией рекомендуется в/в
введение циклоспорина в дозе 2.5-5 мг/кг/сут). После
операции, как только становится возможным прием препарата
внутрь, переходят на прием капсул в дозе 12.5 мг/кг/сут (в
2 приема) в течение 3-6 месяцев. Далее дозу постепенно
снижают до полного окончания курса лечения.

При проведении терапии острой реакции «трансплантат
против хозяина» начальная доза циклоспорина составляет
12.5-15 мг/кг/сут в 2 приема. Через 50 дней дозу начинают
снижать каждый раз на 5% в течение недели и отменяют
терапию примерно через 20 недель. Если после отмены
циклоспорина повторно развивается острая реакция, терапию
следует проводить заново.

Если при приеме Циклоспорина ГЕКСАЛ при трансплантации
органов, костного мозга и при острой реакции «трансплантат
против хозяина» наблюдаются преходящие жалобы со стороны
ЖКТ, можно 1/3 рекомендованной суточной дозы препарата
вводить однократно в/в.

Длительность применения Циклоспорина ГЕКСАЛ при
трансплантации органов (за исключением терапии острой
реакции «трансплантат против хозяина») устанавливается
индивидуально.

• Другие заболевания

При тяжелых эндогенных увеитах начальная доза
циклоспорина составляет 5-10 мг/кг/сут в 2 приема до
уменьшения воспаления и улучшения остроты зрения. В острых
случаях можно дополнительно назначить преднизолон в дозе
200-600 мкг/кг/сут либо другой аналогичный ГКС.

В ходе поддерживающей терапии дозу следует снижать
постепенно до достижения минимальной эффективной дозы.

Терапевтический уровень концентрации циклоспорина в
крови составляет от 100 до 150 нг/мл.

Длительность применения составляет от 3 до 16
месяцев.

При тяжелых формах псориаза препарат
рекомендуется назначать в дозе 2.5 мг/кг/сут в 2 приема.
Если через 1 месяц терапии не наблюдается улучшения
состояния кожи, можно постепенно повысить дозу на 1 мг/кг,
максимально до 5 мг/кг/сут в 2 приема. При повторном
проведении лечения препарат следует применять в минимальной
эффективной дозе.

Если при применении циклоспорина в дозе 5 мг/кг/сут
через 6 недель не наступает существенного улучшения, то
препарат следует отменить.

Длительность применения составляет, как правило, 12
недель.

При нефротическом синдроме при условии нормальной
функции почек взрослым рекомендуется назначать
препарат в суточной дозе не более 5 мг/кг, детям —
не более 6 мг/кг, в 2 приема.

Для пациентов с нарушениями функции почек
начальная доза циклоспорина не должна превышать 2.5 мг/кг.
При уровне сывороточного креатинина у взрослых более 200
мкмоль/л и у детей — более 140 мкмоль/л
применение циклоспорина противопоказано.

Уровень терапевтически эффективных концентраций
циклоспорина в крови составляет от 60 до 160 нг/мл.
Контролировать концентрации препарата следует сначала по
возможности ежедневно, а затем — каждые 2 недели.

В первые 3 месяца лечения необходимо регулярно
контролировать содержание сывороточного креатинина (при
нормальной функции почек — каждые 2 недели, при нарушенной
— еженедельно). При стабильном уровне креатинина можно
проводить контроль с интервалом 2 месяца.

При тяжелых нарушениях функции печени следует
уменьшить начальную дозу циклоспорина на 25-50%.

Для пациентов с резистентным к ГКС нефротическим
синдромом в случае недостаточной эффективности одного
циклоспорина рекомендуется его комбинация с низкими дозами
ГКС.

Если через 3 месяца лечения циклоспорином симптомы
нефротического синдрома сохраняются, то препарат следует
отменить.

При тяжелом ревматоидном артрите в первые 6
недель терапии рекомендуемая суточная доза циклоспорина
составляет 2.5 мг/кг в 2 приема. Если препарат плохо
переносится, дозу можно уменьшить. Далее дозу устанавливают
индивидуально, в зависимости от клинических проявлений
заболевания и переносимости; препарат следует применять в
минимальной эффективной дозе. Не следует превышать суточную
дозу 4 мг/кг. В экстренных случаях возможно увеличение дозы
циклоспорина до 5 мг/кг/сут.

Циклоспорин можно назначать в комбинации с низкими
дозами ГКС и/или НПВС.

При отсутствии терапевтического эффекта через 3 месяца
лечения препарат следует отменить.

Имеется опыт клинического применения циклоспорина в
течение 12 месяцев.

При тяжелых формах атопического дерматита для
снятия острых симптомов заболевания препарат применяют в
суточной дозе 2.5 мг/кг в 2 приема. Если через 2 недели
лечения не наблюдается существенного улучшения, необходимо
увеличить дозу циклоспорина максимально до 5 мг/кг/сут.

В единичных наиболее тяжелых случаях требуется
применение циклоспорина в начальной дозе 5 мг/кг. При
улучшении суточную дозу следует постепенно уменьшить.

Если через 6 недель лечения не наблюдается существенного
улучшения или эффективные дозы не соответствуют
рекомендованным выше, препарат необходимо отменить.

Как правило, для исчезновения клинических симптомов
заболевания достаточно терапии в течение 6-8 недель.

Способ применения

Раствор и капсулы Циклоспорина ГЕКСАЛ следует принимать
всегда в одно и то же время совместно с приемом пищи.
Суточную дозу делят на 2 приема.

Капсулы следует принимать не разжевывая, запивая
водой.

Раствор непосредственно перед приемом рекомендуется
разводить питьевой водой (но не в пластиковом стакане). Для
того чтобы доза была принята полностью, можно еще раз
добавить жидкость в стакан и выпить.

Раствор следует набирать прилагаемым мерным шприцем с
градуировкой от 0.5 до 4 мл с интервалом 0.1 мл в следующем
порядке:

1. снять зеленую крышечку, освободить флакон от
   металлической окантовки, вытащить черную пробку из флакона
   и выбросить ее;
2. плотно вставить стержень с отверстием во флакон из
   темного стекла (стержень будет находиться во флаконе
   постоянно);
3. ввести градуированный шприц в стержень и набрать
   необходимое количество раствора в шприц; если во флаконе
   оказалось много пузырей, следует слить набранное содержимое
   обратно во флакон и набрать раствор заново;
4. набранный в шприц раствор перелить в стакан для питья
   (шприц не должен соприкасаться с раствором в стакане);
5. закрыть флакон прилагаемой завинчивающейся крышкой.

Для очистки шприц следует протереть сухой салфеткой, не
ополаскивая.

Не принимать препарат с грейпфрутовым соком.

  

Побочное действие

Побочные эффекты Циклоспорина ГЕКСАЛ имеют дозозависимый
характер.

Со стороны почек: наиболее часто (особенно в
первые недели лечения) — осложнения, связанные с повышением
содержания креатинина и мочевины в сыворотке крови (эти
явления связаны с функциональными изменениями почек,
зависят от дозы и уменьшаются при ее снижении).

Со стороны системы кроветворения: возможны
анемия; редко — лейкопения; в единичных случаях —
тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая
анемия.

Дерматологические реакции: часто — чрезмерное
оволосение кожи; редко — сыпь, выпадение волос,
аллергические кожные реакции, покраснение кожи, зуд.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто —
артериальная гипертензия; редко — ИБС.

Со стороны иммунной системы: возможно возникновение злокачественных и лимфопролиферативных процессов. Во время
терапии псориаза возможно появление доброкачественных лимфопролиферативных процессов, а также B- и T-клеточных лимфомы, которые могут исчезать при отмене препарата.

Со стороны пищеварительной системы: часто —
анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, диарея,
гиперплазия десен, нарушение функции печени (сопровождается
повышением уровня билирубина и активности печеночных
ферментов в сыворотке крови); редко — панкреатит.

Со стороны костно-мышечной системы: редко — судороги, мышечные боли и слабость.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы:
часто — тремор, усталость, парестезии (в основном в первые
недели терапии); редко — моторная полиневропатия, признаки
энцефалопатии (заторможенность, дезориентация,
психомоторное возбуждение, нарушение сна, зрительные
нарушения, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая
атаксия).

Со стороны обмена веществ: часто — небольшое
обратимое повышение содержания липидов в сыворотке крови;
редко — повышение массы тела, гипергликемия, гиперурикемия,
гиперкалиемия, гипомагниемия.

  

Противопоказания

• повышенная чувствительность к циклоспорину и к другим
  компонентам препарата.

Беременность и лактация

Применение возможно в случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для
плода.

Циклоспорин выделяется с грудным молоком, поэтому при
необходимости применения препарата в период лактации
грудное вскармливание следует прекратить.

  

Особые указания

Циклоспорин ГЕКСАЛ должны назначать врачи, имеющие опыт
проведения иммунодепрессивной терапии у больных
после трансплантации органов. Применение препарата возможно
только в специализированных лечебных учреждениях.

В период лечения необходимы постоянный контроль
лабораторных показателей, АД, функций печени и почек, а
также определение концентрации липидов в сыворотке крови
(до начала лечения и после первого месяца лечения). При
повышении АД рекомендуется проведение антигипертензивной
терапии.

Циклоспорин может вызывать гиперкалиемию или дефицит
магния, поэтому прежде всего при выраженных нарушениях
функции почек необходимо контролировать уровень калия и
магния в плазме крови, избегать избыточного поступления
калия в организм (с пищей, препаратами).

При применении циклоспорина одновременно с другими
иммунодепрессантами имеется риск чрезмерного
иммунодепрессивного действия, что может привести к развитию
инфекции и образованию лимфом (преимущественно лимфома
Ходжкина и ретикулярная саркома). При приеме препарата
необходимы регулярное обследование кожи и гистологический
контроль подозрительных участков.

В настоящее время данных о применении Циклоспорина
ГЕКСАЛ при трансплантации органов у пациентов с нарушениями
функции почек недостаточно. Однако, принимая во внимание
повышение уровня сывороточного креатинина или уменьшение
КК, особенно после трансплантации почек, а также
возможность развития реакций отторжения, дозу подбирают с
учетом факторов риска и пользы терапии для больного при
полном контроле течения заболевания и обязательном
определении концентрации циклоспорина в плазме крови.

У пациентов с нарушениями функции печени возможно
существенное изменение фармакокинетики циклоспорина. В этом
случае следует постоянно контролировать концентрацию
циклоспорина в плазме крови и при необходимости проводить
коррекцию дозы препарата.

У пациентов пожилого возраста данных о применении
циклоспорина недостаточно. При необходимости применения
препарата у этой категории пациентов следует учитывать
прежде всего возможные нарушения функции почек, связанные с
процессом старения организма, и проводить соответствующую
коррекцию дозы препарата.

Препарат в форме раствора для приема внутрь содержит
25.5 об.% этанола. При соблюдении рекомендованной дозы при
каждом приеме циклоспорина в организм поступает до 1.2 г
алкоголя. Это следует учитывать при назначении препарата в
форме раствора для приема внутрь при заболеваниях печени,
алкоголизме, эпилепсии, поражениях головного мозга,
беременности и детям младшего возраста. Эффекты других
лекарственных средств при этом могут уменьшаться либо
усиливаться.

Контроль лабораторных показателей

Т.к. циклоспорин может оказывать влияние на функцию
почек, в период лечения необходимо провести как минимум два
определения исходной величины уровня креатинина в сыворотке
крови. Измерения повторяют еженедельно в течение месяца, а
далее в течение 3 месяцев — с 2-недельным интервалом. Затем
при стабильном уровне креатинина измерения проводят
ежемесячно. Более частый контроль уровня креатинина
требуется при необходимости повышения дозы циклоспорина
либо при одновременном применении НПВС. В том случае, если
уровень креатинина возрос более чем на 30% от исходной
величины (в нормальных пределах), следует уменьшить дозу
циклоспорина на 25-50%. Если же уровень креатинина в
сыворотке крови повысился более чем на 50%, необходимо
уменьшить дозу циклоспорина как минимум на 50%.

При эндогенных увеитах терапию следует проводить
при постоянном офтальмологическим контроле, а также под
контролем концентрации циклоспорина в плазме крови.

При нефротическом синдроме необходимо определять
исходные значения и проводить регулярный контроль уровня
сывороточного креатинина. Дозу препарата корректируют в
этом случае с учетом динамики значений концентрации
креатинина в плазме крови. В процессе лечения
систематический контроль уровня креатинина проводят с
интервалами 2 недели в первые 3 месяца терапии, и в
дальнейшем — 1 раз в 1-2 месяца. В случае длительного
(более 1 года) приема циклоспорина рекомендуется проводить
биопсию почек. Пациенты не должны получать циклоспорин при
неконтролируемом повышении АД. Возможно ухудшение функции
почек у пациентов пожилого возраста.

При псориазе кожные изменения, нетипичные для
псориаза, следует подвергать биопсии до начала лечения.
Больные с раковыми или предраковыми изменениями кожи могут получать препарат только после проведения
соответствующего лечения таких изменений в случае
отсутствия альтернативных форм эффективной терапии. Следует
избегать длительного пребывания на солнце.

Пациентам, получающим Циклоспорин ГЕКСАЛ, нельзя
назначать одновременно ультрафиолетовое B-облучение или
ПУВА-терапию.

До начала и в первые 3 месяца лечения необходимо
контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче.

Допускается увеличение активности печеночных ферментов и
билирубина в крови максимально в 2 раза.

При лечении ревматоидного артрита в целях
безопасности и эффективности терапии необходимо проводить
контроль следующих показателей:

• регулярный контроль уровня креатинина в крови;
• гематологический профиль (число эритроцитов,
  лейкоцитов, тромбоцитов) — до начала лечения и каждые 4
  недели;
• анализ мочи — до начала лечения и каждые 4 недели;
• измерение АД — до начала лечения и каждые 2 недели в
  течение 3 месяцев; далее — каждые 4 недели;
• содержание калия, липидов в крови — до начала лечения
  и каждые 4 недели.

Использование в педиатрии

Опыт применения циклоспорина у детей в возрасте до 1
года незначителен. Детям в возрасте старше 1
года циклоспорин назначают в средних рекомендованных
дозах. Имеется опыт применения Циклоспорина ГЕКСАЛ у детей
в более высоких дозах, чем у взрослых. Показано, что
клиренс циклоспорина у детей выше, поэтому для достижения
одной и той же концентрации в плазме крови детям требуются
более высокие дозы препарата, чем взрослым.

Данные по применению препарата при тяжелом эндогенном
увеите у детей младше 5 лет отсутствуют. Имеются
единичные сообщения о применении циклоспорина у детей в
возрасте старше 5 лет.

  

Передозировка

Симптомы: возможны нарушение сознания, головная
боль, тахикардия, обратимая печеночная недостаточность.

Лечение: промывание желудка, проведение
симптоматической терапии. Циклоспорин не выводится из
организма при гемодиализе и гемоперфузии.

  

Лекарственное взаимодействие

Циклоспорин в сочетании с калийсберегающими диуретиками
может вызывать гиперкалиемию или дефицит магния (необходимо
контролировать содержание калия и магния и избегать
избыточного поступления калия в организм с пищей).

При одновременном применении Циклоспорина ГЕКСАЛ с
другими иммунодепрессивными средствами повышается риск
развития инфекций и лимфопролиферативных заболеваний.

Повышается риск развития нефротоксичности при
одновременном назначении Циклоспорина ГЕКСАЛ и антибиотиков
группы аминогликозидов (гентамицин и тобрамицин),
амфотерицина B, ципрофлоксацина, мелфалана, триметоприма,
ванкомицина, НПВС (диклофенак, напроксен).

При одновременном приеме с нифедипином возможна
гиперплазия десен.

При трансплантации органов в случае одновременного
применения с фибратами (например, безафибрат, фенофибрат)
иногда наблюдается более выраженное и стойкое ухудшение
функции почек.

Орлистат замедляет всасывание жиров из пищи и тем самым
может изменить биодоступность Циклоспорина ГЕКСАЛ.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в
крови: кетоконазол, флуконазол, итраконазол, некоторые
макролидные антибиотики (например, эритромицин,
кларитромицин, джозамицин, позиномицин и пристинамицин),
доксициклин, пероральные контрацептивы, пропафенон,
метилпреднизолон (в высоких дозах) метоклопрамид, даназол,
амиодарон, холевая кислота и ее производные, а также
антагонисты кальция (например, дилтиазем, никардипин,
верапамил, мибефрадил).

Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина в
плазме крови: барбитураты, карбамазепин, фенитоин,
метамизол, рифампицин, октреотид, пробукол, троглитазон,
сульфадимидин и триметоприм при в/в введении, а также
препараты зверобоя.

Если невозможно избежать комбинированного применения,
необходим тщательный индивидуальный подбор доз
циклоспорина.

При одновременном применении с такролимусом возможно
развитие нефротоксического действия циклоспорина, а также
увеличение его периода полувыведения.

Циклоспорин уменьшает клиренс и повышает токсичность
дигоксина, колхицина, ловастатина и преднизолона.

В связи с иммунодепрессивным эффектом циклоспорина
нельзя исключить развитие атипичных потенциально опасных
реакций при вакцинации, поэтому в период лечения следует
избегать применения живых ослабленных вакцин.

Флавоновые вещества, содержащиеся в соке грейпфрута,
оказывают влияние на изоферменты цитохрома P450,
в связи с этим возможно повышение концентрации циклоспорина
в плазме крови (не рекомендуется пить грейпфрутовый сок в
интервале 1 часа до приема препарата).

  

Условия и сроки хранения

Раствор для приема внутрь следует хранить при
температуре не ниже 20°C (не в холодильнике!) и не выше
30°C. Срок годности — 3 года. В случае хранения при
температуре ниже 20°C раствор может принять желеобразную
консистенцию, которая исчезает при повышении температуры до
30°C. При этом может остаться незначительное количество
хлопьев или легкая седиментация. Эти явления не оказывают
влияния на эффективность и безопасность препарата и не
требуют коррекции дозы.

Капсулы следует хранить при температуре не выше 30°C.
Срок годности — 3 года.

  

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.