Лекарства

Зилт

Производитель: KRKA

  

Состав и форма выпуска:

табл. п/плен. оболочкой 75 мг, № 28

Клопидогрел75 мг

Прочие ингредиенты: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал предварительно клейстеризированный, макрогол 6000, масло касторовое гидрогенизированное, гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид (Е171), железа оксид (Е172), тальк, пропиленгликоль.

Содержит клопидогрел в виде гидросульфата.

№ UA/2903/01/01 от 30.03.2010 до 30.03.2015

  

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика. Клопидогрел селективно угнетает связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса GP IIb/IIIa под действием АДФ и, таким образом, тормозит агрегацию тромбоцитов. Для образования активного ингибитора агрегации тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогрела. Клопидогрел также тормозит агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопидогрел необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов. Таким образом, тромбоциты, взаимодействующие с клопидогрелом, повреждаются до конца их жизненного цикла, и нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.С первого дня применения клопидогрела в повторных суточных дозах 75 мг появляется существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов; это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3-м и 7-м днем. При стабильном состоянии средний уровень торможения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет 40–60%. После прекращения лечения влияние клопидогрела на агрегацию и продолжительность кровотечения исчезает, как правило, через 5 дней.Фармакокинетика. После повторного перорального приема клопидогрела в дозе 75 мг/сут препарат быстро абсорбируется. Однако концентрация основного соединения в плазме крови очень низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,00025 мг/л). Абсорбция составляет ?50%, исходя из уровня метаболитов клопидогрела, выводящихся с мочой.Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит (карбоксильное производное) неактивен и составляет 85% циркулирующего в плазме крови соединения. Максимальная концентрация данного метаболита в плазме крови (?3 мг/л после применения в повторной пероральной дозе 75 мг) отмечается приблизительно через 1 ч после приема.Клопидогрел является предшественником действующего вещества (пролекарством). Его активный метаболит (тиоловое производное) образуется путем окисления клопидогрела в оксоклопидогрел с последующим гидролизом. Окислительная реакция регулируется преимущественно изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4 и в меньшей степени — 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиоловый метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, тормозя их агрегацию. Этот метаболит не определяется в плазме крови.Кинетика основного циркулирующего метаболита имеет линейную зависимость (повышение концентрации в плазме крови пропорционально дозе) в пределах доз от 50 до 150 мг клопидогрела.Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека in vitro (98 и 94% соответственно). Связывание не насыщается in vitro в широком диапазоне концентраций.После применения пероральной дозы клопидогрела с меченым 14С ?50% препарата выводится с мочой и приблизительно 46% — с калом на протяжении 120 ч после приема. T1/2 основного циркулирующего метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приема.Концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме крови при применении 75 мг клопидогрела в сутки были ниже у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина — 5–15 мл/мин), чем у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина — 30–60 мл/мин), а также здоровых лиц. Хотя торможение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%), по сравнению со здоровыми лицами, увеличение длительности кровотечения было таким же, как у здоровых лиц, которые принимали клопидогрел по 75 мг/сут. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.Фармакокинетика и фармакодинамика клопидогрела определялись во время исследований по однократной и повторным дозам с участием как здоровых лиц, так и больных циррозом (по шкале Чайльд–Пью класс А или В). Применение суточной дозы клопидогрела 75 мг в течение 10 дней было безопасным и хорошо переносилось. Максимальная концентрация клопидогрела как при приеме однократной дозы, так и в состоянии равновесия была во много раз выше у больных циррозом, чем у здоровых лиц. Однако уровни основного циркулирующего метаболита в плазме крови, а также действие клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов и длительность кровотечений были сравнимыми в обеих этих группах.

  

Показания:

клопидогрел назначают с целью профилактики атеросклеротических явлений у взрослых:•пациентов, которые перенесли инфаркт миокарда (начало лечения в сроки от нескольких дней до 35 дней после его возникновения), ишемический инсульт (начало лечения в сроки от 7 дней до 6 мес после его возникновения) или у лиц, у которых диагностировано заболевание периферических артерий.У пациентов с острым коронарным синдромом:•без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым установили стент после чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (AСК);•острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с AСК у пациентов, которые получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия.

  

Применение:

Взрослые и пациенты пожилого возраста
Клопидогрел назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.У пациентов с острым коронарным синдромом:•без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), лечение клопидогрелом начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают в дозе 75 мг 1 раз в сутки (в сочетании с АСК в дозе 75–325 мг/сут). Поскольку применение АСК в более высоких дозах повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Данные клинических исследований свидетельствуют в пользу применения схемы на протяжении до 12 мес, максимальный эффект наблюдается после 3 мес терапии;•пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрел назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки, начиная с нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с AСК, с тромболитиками или без них. Лечение клопидогрелом пациентов в возрасте старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать в течение не менее 4 нед. В этой группе пациентов польза приема комбинации клопидогрела с AСК более 4 нед не изучалась.Нарушение функции почек. Терапевтический опыт у пациентов с нарушением функции почек ограничен.Нарушение функции печени. Терапевтический опыт применения у пациентов с умеренным нарушением функции печени в связи с возможностью появления геморрагического диатеза ограничен.

  

Противопоказания:

повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата; тяжелое нарушение функции печени; активное патологическое кровотечение, например желудочно-кишечное кровотечение при пептической язве, внутричерепное кровоизлияние; наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы/галактозы; период беременности и кормления грудью, возраст до 18 лет.

  

Побочные эффекты:

безопасность применения клопидогрела оценивали при участии >42 тыс. пациентов, участвующих в клинических исследованиях, включая >9 тыс. пациентов, которым проводилась терапия в течение ?1 года. Клинически значимые побочные реакции, наблюдаемые в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT, указаны ниже. Применение клопидогрела в дозе 75 мг/сут хорошо переносилось по сравнению с АСК 325 мг/сут в исследовании CAPRIE. Общая переносимость клопидогрела в этом исследовании была подобна АСК, независимо от возраста, пола и расы. Дополнительно к опыту клинических исследований время от времени сообщали о побочных реакциях.Кровотечение является найболее частой побочной реакцией, о которой сообщали как в клинических исследованиях, так и на протяжении постмаркетингового опыта, наиболее часто на протяжении первого месяца лечения.Во время исследования CAPRIE у пациентов, получающих клопидогрел или AСК, общая частота появления любого кровотечения составляла 9,3%. Частота появления тяжелых случаев составляла 1,4% для клопидогрела и 1,6% — для AСК.В исследовании CURE процент значительных кровотечений для клопидогрела + AСК зависел от дозы AСК (<100 мг: 2,6%; 100–200 мг: 3,5%; >200 мг: 4,9%), как и процент значительных кровотечений для плацебо + AСК (<100 мг: 2%; 100–200 мг: 2,3%; >200 мг: 4%). Риск кровотечения (представляющего угрозу для жизни, тяжелое, незначительное, другое) снизился на протяжении исследования: 0–1 мес (клопидогрел: 9,6%; плацебо: 6,6%), 1–3 мес (клопидогрел: 4,5%; плацебо: 2,3%), 3–6 мес (клопидогрел: 3,8%; плацебо: 1,6%), 6–9 мес (клопидогрел: 3,2%; плацебо: 1,5%), 9–12 мес (клопидогрел: 1,9%; плацебо: 1%). Не было значительных кровотечений при приеме клопидогрела + AСК на протяжении 7 дней после операции по поводу коронарного шунтирования у пациентов, прекративших терапию более чем за 5 дней до операции (4,4% клопидогрела + AСК против 5,3% плацебо + AСК). У пациентов, которые продолжали получать терапию на протяжении 5 дней до операции по поводу коронарного шунтирования, процент появления кровотечения составлял 9,6% для клопидогрела + AСК, и 6,3% для плацебо + AСК.Во время исследования CLARITY отмечено общее увеличение кровотечений в группе приема клопидогрела + AСК (17,4%) против группы приема плацебо + AСК (12,9%). Частота появления значительных кровотечений была близкой среди групп (1,3% против 1,1% соответственно для групп приема клопидогрел + AСК и плацебо + AСК). Эта величина была устойчивой в подгруппах больных, которые отличались по исходным параметрам и типом фибринолитического или гепаринового лечения.Во время исследования COMMIT общая частота нецеребральных тяжелых кровотечений или церебральных кровоизлияний была низкой и подобной в обеих группах (0,6% против 0,5% соответственно в группах приема клопидогрел + AСК и плацебо + AСК).Побочные эффекты, которые возникли на протяжении клинических исследований и о которых сообщалось при дальнейшем применении, приведены ниже и классифицированы в следующие группы по их частоте: очень часто ?1/10; часто >1/100, <1/10; нечасто >1/1000, <1/100; редко >1/10 000, <1/1000; очень редко <10 000; неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).Частота побочных явлений показана в порядке снижения серьезности по системам организма:Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко — нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (TTП) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.Со стороны иммунной системы: очень редко — сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции.Нарушения со стороны психики: очень редко — галлюцинации, спутанность сознания.Со стороны ЦНС: нечасто — внутричерепные кровоизлияния (в некоторых случаях с летальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение.Со стороны органа зрения: нечасто — кровотечение в области глаза (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).Со стороны органа слуха и равновесия: редко — вертиго.Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — гематомы; очень редко — тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение; очень редко — кровотечения из респираторного тракта (гемоптиз, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.Со стороны органов ЖКТ: часто — желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия; нечасто — язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко — ретроперитонеальные кровоизлияния; очень редко — желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (язвенный или лимфоцитарный), стоматит.Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — острая печеночная недостаточность, гепатит, изменение показателей функции печени.Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — подкожные кровоизлияния; нечасто — кожная сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура); очень редко — буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема, красный плоский лишай.Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень редко — костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.Со стороны мочевыводящей системы: нечасто — гематурия; очень редко — гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в сыворотке крови.Общее состояние и реакции в месте введения: часто — кровотечения в месте инъекции; очень редко — лихорадка.Лабораторные исследования: нечасто — удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофильных гранулоцитов и тромбоцитов.

  

Особые указания:

в связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных действий требуется немедленно провести общий анализ крови и/или другие соответствующие исследования, независимо от того, возникают или нет на протяжении курса лечения клинические симптомы, указывающие на кровотечение. Как и другие антитромбоцитарные лекарственные средства, клопидогрел необходимо применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, операции или других патологических состояний, а также пациентам, принимающим AСК, гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa или НПВП, в частности ингибиторы ЦОГ-2. Необходимо внимательно следить за любыми проявлениями кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно на протяжении первых недель лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и операции. Сопутствующий прием клопидогрела с пероральными коагулянтами не рекомендуется, поскольку может повыситься интенсивность кровотечения.В случае плановой операции, если противотромботический эффект является временно нежелательным, прием клопидогрела необходимо прекратить за 7 дней до хирургического вмешательства. Пациенты должны информировать лечащего врача и врача-стоматолога о том, что они принимают клопидогрел перед планированием любых оперативных вмешательств и перед приемом любого нового лекарственного препарата. Клопидогрел повышает продолжительность кровотечения, поэтому препарат следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития кровотечения вследствие травмы, оперативных вмешательств или других патологических состояний, а также у пациентов со склонностью к кровотечениям (желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияние в глаз).Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелом (отдельно или в комбинации с AСК) повышается риск развития кровотечений, и что кровотечение может продолжаться дольше чем обычно, а затем спонтанно прекращаться, и что им необходимо сообщать врачу о каждом случае непривычного (по локализации или продолжительности) кровотечения.Очень редко наблюдались случаи TTП после применения клопидогрела, иногда после его кратковременного применения. Данное состояние сопровождалось тромбоцитопенией и гемолитической анемией с микроангиопатией, неврологическими проявлениями, дисфункцией почек или лихорадкой. TTП является потенциально летальным состоянием, при котором необходимо проведение неотложной терапии, в частности плазмафереза.В связи с недостаточным количеством данных применение клопидогрела не рекомендуется на протяжении первых 7 дней после острого ишемического инсульта.Клинический опыт терапии клопидогрелом пациентов с нарушением функции почек ограничен, поэтому таким больным препарат назначают с осторожностью.Опыт применения препарата для лечения у пациентов с умеренным нарушением функции печени ограничен, поскольку вероятно возникновение геморрагического диатеза. Таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью.Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы/галактозы нельзя назначать этот препарат.Препарат содержит масло касторовое гидрогенизированное, которое может вызвать расстройство желудка или диарею.Применение в период беременности и кормления грудью. Ввиду отсутствия данных о влиянии клопидогрела в период беременности, применение клопидогрела в этот период не рекомендуется. Исследование на животных не указывают на прямой или опосредованный отрицательный эффект на течение периода беременности, развитие эмбриона/плода, период родов или постнатального развития.Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко женщины. Исследования на животных показали, что клопидогрел выделяется с грудным молоком. Не рекомендуется применять клопидогрел в период кормления грудью.Дети. Безопасность и эффективность применения клопидогрела у детей и подростков не изучалась.Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Клопидогрел не влияет или незначительно влияет на способность управления транспортом и другими механическими средствами.

  

Взаимодействия:

Пероральные антикоагулянты: сочетанный прием клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку может повыситься интенсивность кровотечения.Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, операции или других патологических состояний, при которых применяют ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.Ацетилсалициловая кислота (AСК): АСК не меняет индуцированную АДФ-агрегацию тромбоцитов вследствие введения клопидогрела, но клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако сопутствующий прием 500 мг AСК 2 раза в сутки на протяжении 1 сут не вызвал значительного повышения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогрела. Поскольку вероятно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК с повышением риска кровотечения, сочетанный прием этих препартов требует осторожности. Однако есть сообщения, что клопидогрел и АСК принимали параллельно на протяжении периода до 1 года.Гепарин: в клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых лиц, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина, клопидогрел не изменял влияния гепарина на коагуляцию. При одновременном применении гепарин не оказывал влияния на торможение агрегации тромбоцитов, вызванную клопидогрелом. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, сочетанный прием этих препартов требует осторожности.Тромболитические средства: безопасность сопутствующего применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитиков и гепарина оценивали при участии пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота появления клинически значимого кровотечения была подобной частоте появления, которая наблюдалась при сочетанном приеме тромболитических средств и гепарина с AСК.НПВП: в клиническом исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, сопутствующий прием клопидогрела и напроксена увеличивал количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако ввиду недостаточного количества исследований относительно взаимодействия препарата с другими НПВП до настоящего времени не выяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечного кровотечения при применении клопидогрела с другими НПВП. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом.Комбинированная терапия с другими лекарственными средствами: проведен ряд других клинических исследований сочетанного применения клопидогрела с другими лекарственными препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Никакого клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при сопутствующем приеме клопидогрела с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами не наблюдалось. Кроме того, на фармакодинамическую активность клопидогрела сочетанный прием фенобарбитала, циметидина или эстрогенов практически не влиял.Фармакокинетика дигоксина или теофиллина не менялась при сочетанном приеме с клопидогрелом. Антациды не влияли на уровень абсорбции клопидогрела.Данные исследований микросом печени человека свидетельствуют о том, что карбоксильные метаболиты клопидогрела могут подавлять активность цитохрома CYP 2C9. Это может вызывать потенциальное повышение в плазме уровня таких лекарственных средств, как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, метаболизирующихся с помощью цитохрома CYP 2C9. Данные исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.Кроме информации о взаимодействии со специфическими лекарственными препаратами, приведенными выше, исследования относительно взаимодействия клопидогрела с лекарственными средствами, обычно назначаемыми пациентам с атеросклеротическим поражением со склонностью к тромбозу, не проводились. Однако пациенты, включенные в клинические исследования по клопидогрелу, получали различные сопутствующие лекарственные препараты, включая диуретики, блокаторы ?-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень ХС, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты Gp IIb/IIIa без признаков клинически значимого побочного действия.

  

Передозировка:

клопидогрел может привести к удлинению времени кровотечения с последующими осложнениями. Лечение симптоматическое. Специального антидота для клопидогрела не существует. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогрела можно устранить путем трансфузии тромбоцитарной массы.

  

Условия хранения:

при температуре не выше 30 °С.

Аналоги Зилт:

Торговое название Производитель
Плавикс Sanofi-Aventis
Клопидогрель
Атерокард Киевский витаминный завод
Атрогрел Борщаговский ХФЗ
Кардогрель Sandoz
Клопидогрел-ратиофарм ratiopharm
Клопикс Cipla
Пингель Sanofi-Aventis
Реомакс Maxpharma Baltija
Тромбонет Фармак